אופטימיות: "נהפוך את הסרטן למחלה כרונית”

את התהליך המורכב הזה מנסים לעצור כיום באמצעות גישות פעולה שונות ומגוונות. "כמה דברים שדרגו למעשה את חקר הסרטן", אומרת פרופ' לוטם. "אחד מהם הוא היכולת למפות את הגנום ולהבין מה 'הקלקולים' בסרטן, גם ברמה האישית. זה העניק לרופאים את היכולת לתפור טיפולים תרופתיים נקודתיים. רק החודש זכו בפרס נובל לכימיה שלושה חוקרים, אשר מיפו את המנגנון שבאמצעותו תאים מצליחים לתקן DNA פגום ולשמור על המידע הגנטי.

מגמה מרכזית נוספת בעשור האחרון היא פיתוח גישות טיפוליות שמנצלות את המערכת החיסונית כדי לתקוף את הסרטן. גישות אלו, המכונות אימונותרפיה, הן היום חוד החנית בחקר הסרטן ובטיפול בו.

מה שחולל את המפנה הגדול, מסבירה פרופ' לוטם, היה ההבנה שתאי מערכת החיסון מסוגלים למעשה לזהות ולהרוג סרטן, ואפילו בצורה מאוד אסרטיבית, אך ישנם מנגנוני ויסות שונים, הפועלים בגוף ומונעים מהם לבצע זאת. "אנחנו שואפים תמיד להיות באיזון עדין בין תהליכים שמגבירים משהו לתהליכים שמדכאים אותו", היא מסבירה. המנגנון הראשון שזוהה כקריטי בהתשה של תאי מערכת החיסון כנגד סרטן, מערב חלבון שנמצא על קרומי התאים החיסוניים (חלבון פני שטח) ונקרא CTLA-4. התברר, שבתהליכי דלקת רמת החלבון הזה הולכת ועולה, כך שנבלמת פעילותם של תאי החיסון. החוקרים הבינו שחסימת פעילותו של החלבון עשויה להיות כיוון פעולה יעיל, והם עשו זאת באמצעות תרופה המושתתת על נוגדן מונוקלונלי, שקיבל בסופו של דבר את השם המסחרי יירבוי (Yervoy). כיום זוהי אחת התרופות המרכזיות לטיפול בסרטן.

במקביל, חיפשו החוקרים חלבוני פני שטח נוספים, חשובים וחזקים מה־CTLA-4. כך נמצא ה־PD1. "התגלה שכאשר תאים של מערכת החיסון נמצאים במצב של הפעלת יתר, הם מתחילים להכניס עצמם לתהליך של פרישה מפעילות, שנגמר בסוף במותם. אחד המתווכים של התהליך הזה הוא ה־PD1". בדומה לתהליך יצירת היירבוי, גם כאן יצרו נוגדן שמנטרל את החלבון הלא הרצוי. אך לדברי פרופ' לוטם, הוא התברר כפוטנציאל גדול הרבה יותר. כיום שתי חברות מייצרות אותו לשימוש קליני: בריסטול־מאיירס סקוויב (Bristol-Myers Squibb), תחת השם אופדיבו (Opdivo), ומרק (Merck), תחת השם קיטרודה (Keytruda).

"מה שמייחד את האופדיבו והקיטרודה הוא שהאזור שבו פעולתם נמצאת בשיאה הוא בתוך הגידול, ופחות מחוצה לו", מסבירה פרופ' לוטם ומספרת כי בתחילת הדרך, הטיפולים בתרופת יירבוי כללו לא מעט תופעות לוואי קשות שנבעו מפעולה לא ממוקדת. "היו הרבה תגובות של התקפה על רקמות בריאות. זה בא לידי ביטוי בשלשולים, הפרעות אנדוקריניות, לפעמים להפרעות ברקמת המוח, בגלגל העין, בתפקודי כבד ועוד, אך עם הקיטרודה והאופדיבו החומרה פחתה בהרבה".

אחת האסטרטגיות המבטיחות כיום לטיפול בסרטנים שונים היא שילוב של מספר תרופות וטיפולים התוקפים את הגידולים באמצעות מנגנונים שונים. ד"ר צבי גרנות מהמגמה לביולוגיה של התא, אימונולוגיה וחקר הסרטן באוניברסיטה העברית מסביר, כי הבעיה האמיתית בסרטן היא שעלינו לתפוס כל תא סרטני ולפגוע בו. "זה לא מספיק לתת טיפול שיפגע ב־99.9% מתאי הסרטן. השארית עמידה לטיפול כי היא שרדה אותו, והיא יכולה לחזור כצורה של המחלה". לכן לדבריו, מאוד לא סביר שטיפול בסרטן יתמקד בשיטה אחת: יבוצע ניתוח להסרת הגידול, במידה שאפשר, יחד עם שילוב כזה או אחר של כימותרפיה, אימונותרפיה ורדיותרפיה.

אחד השילובים היעילים ביותר שהתגלו, עושה שימוש בשתי תרופות אימונותרפיות - יירובי ואופדיבו. "היירבוי הוכיח שהוא מעצים עוד יותר את איכות ושיעור התגובה של חוסמי PD1", מסבירה פרופ' לוטם, "מחקר שבו ניתנו אופדיבו ויירבוי לעומת אופדיבו בלבד, הדגיש שחולים שקיבלו את הקומבינציה נהנו משיעורי תגובה גדולים אפילו יותר". למעשה, כ־60% מחולי המלנומה שלהם ניתן שילוב התרופות, הגיבו באופן חיובי, לעומת כ־11% בלבד שהגיבו ליירבוי לבדה. התוצאות המדהימות לא חמקו מעיניהם של הרגולטורים, ובתחילת אוקטובר אישר לראשונה ה־FDA את קוקטייל התרופות.

למעשה, התוצאות שמציגות חברות הפארמה לניסויים שהן מבצעות בתרופות האימונותרפיות על סרטנים שונים, הן כל כך מעודדות, עד שנראה כי אחד החסמים המרכזיים עבור כל תרופה חדשה - האישורים הרגולטוריים - הופך למאיים הרבה פחות.

"צריך להבין מהו התהליך של פיתוח תרופה", אומר ד"ר גרנות ומנסה להסביר מדוע תרופות הסרטן החדשות זוכות לאישור מהיר כל כך. "נגיד מצאתי עכשיו במעבדה תרופה חדשה שעובדת מצוין בתרבית ועובדת מצוין במודלים של חיות, אף אחד לא ייתן לי לתת אותה לבן אדם. צריך לעבור כל מיני שלבים. אחד השלבים הראשונים הוא לבדוק את היעילות שלה בבני אדם, אבל לא יתנו אותה בתור הטיפול הראשון, אלא למי שאפסו תקוותיו. עשו את זה בחולי מלנומה, והאפקט היה כל כך דרמטי, שמינהל התרופות האמריקאי איפשר להשתמש בתרופה הזו בשימוש נרחב, מאוד מהר. בדרך כלל קשה מאוד לקבל אישור לדברים האלה. הקיטרודה מאושרת לטיפול במלנומה מתקדמת, ובאמת, מי שזה עובד אצלו - זה עובד בצורה מופלאה. זה החלום הרטוב של כל חולה סרטן".

הקיטרודה אושרה, כאמור, לטיפול במלנומה לפני כשנה וחצי על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ולאחרונה אושרה אף לטיפול בסרטן ריאה (כמו גם מקבילתה אופדיבו). פרופ' יעקב שכטר, מנהל מכון אלה לטיפול ומחקר במלנומה וסרטן העור בשיבא, מעריך כי בשנה וחצי הקרובות יתקבלו אישורים עבור קיטרודה ואופדיבו לטיפול בחמישה סוגי סרטן נוספים: ראש צוואר, קיבה, לימפומה על שם הודג'קין, כלי שתן וכליות. לדבריו, "זו טכנולוגיה שהולכת להיות הפלטפורמה הבסיסית של טיפול בסרטן באופן כללי. יש שורה שלמה של תרופות מהמשפחה הזו של התרופות האימונולוגיות, שנמצאות בניסויים קליניים בשלבים שונים, וקרוב לוודאי שגם יגיעו באיזשהו שלב לאישור ה־FDA". כך למשל, חברת Curis האמריקאית מתכננת את הדור הבא של תרופות לסרטן, שיהיו דומות לאופדיבו ולקיטרודה, אך הרבה יותר זולות.

פרופ' זליג אשחר, ראש מעבדת המחקר האימונולוגי באיכילוב ופרופ' בגמלאות במכון ויצמן למדע, מסביר כי ישנם כמה מצבים שבהם אפשר לזרז אישור תרופות על ידי הרגולטורים. מסלול אחד הוא "תרופות יתום" - תרופות המיועדות למחלות שמהן סובלת אוכלוסייה מצומצמת (בארה"ב הן מיועדות לשימוש של 200 אלף חולים). פרופ' אשחר מציין, כי חברות לא מעוניינות לפתח תרופות בסדר גודל קטן (מכיוון שבדרך כלל פיתוח כזה אינו משתלם כלכלית), ולכן "ה־FDA נותן 'פור' לחברה, ומגן עליה טוב יותר בעשר השנים הראשונות". ההטבות האלה הופכות את פיתוח התרופה לכדאי ומקלות על אישורה. כך למשל זכתה התרופה CF102 של חברת כן פייט הישראלית למעמד "תרופת יתום" מצד ה־FDA וה־EMA (מינהל התרופות האירופאי), ולאחרונה אף זכתה גם במסלול אישור מהיר לטיפול בסוג הנפוץ של סרטן הכבד.

אימונותרפיה היא גישה המנצלת את המערכת החיסונית כדי לתקוף את הסרטן | צילום: fotolia

כן פייט וקומפיוג'ן הן שתיים משורה של חברות ביוטכנולוגיה ישראליות מצליחות, המשתתפות, לצד חוקרים ישראלים רבים, במאמץ האדיר למציאת תרופות לסרטן ולמחלות אחרות. אייסקיור מדיקל, למשל, היא חברה מיוקנעם שהשתמשה בטיפול ידוע - הקפאת גידולים סרטניים - כדי לפתח כלי חדש לטיפול בסרטן השד ללא צורך בניתוח. כיום מתבצעים ניסויים בשיטה זו בסוגי סרטנים נוספים.

גם באקדמיה מתבצעת בישראל פעילות ענפה. מרכז חדש לחקר הסרטן מוקם בימים אלה בטכניון, וחתן פרס נובל ונשיא האגודה למלחמה בסרטן פרופ' אהרן צ'חנובר גילה השנה שני חלבונים המעכבים באופן משמעותי את התפתחות הגידול הסרטני; רק לאחרונה צוות בינתחומי מאוניברסיטת בן גוריון זכה בפרס המדעי היוקרתי Overgrad, על פיתוח "בומרנג" - מערכת חדשנית המבוססת על הנדסה גנטית, ויודעת להשמיד גידול סרטני או לסמן אותו כדי לזהות את שוליו, כך שיהיה ניתן להסירו במלואו בהליך כירורגי.

תחום האימונותרפיה אינו מתמצה בחסימת מנגנוני עיכוב של מערכת החיסון. צוותי מחקר וחברות תרופות פועלים בכיוונים שונים העושים שימוש במערכת החיסון.

אחת הגישות, שבעבר הסבה אכזבה רבה, היא פיתוח חיסון נגד המחלה, אך פרופ' לוטם מספרת שכיום מתחילים להתעניין בו מחדש. "תצטרך להיות אסטרטגיה שלמה שבה מחסנים ומייצרים איזושהי תנגודת התחלתית. אחר כך מעצימים את התנגודת הזו באמצעות שיטות אימונותרפיות נוספות, ורק במידה שהסרטן הוא מאוד מתוחכם, אנחנו יכולים לנסות וליצור חסמים ל'רמאויות' שלו. אם שום דבר לא יעזור, אז תיאורטית נוכל לתת מן המוכן תאים של מערכת החיסון, שהונדסו להיות תאים אנטי סרטניים באופן טהור. זוהי מהפכה ענקית. אנחנו בונים פה סצנריו של טיפול רב־שלבי, שבנוי באופן אקסקלוסיבי אך ורק על היכולת של הגוף להרוג". כל זאת מבלי להכניס לגופנו "רעל" שהוא אינו מכיר, ופוגם גם בתאים בריאים בגוף, כמו בכימותרפיה. בעצם, מסבירה פרופ' לוטם, החוקרים "רוצים להשתמש בדייקנות הפנומנלית של מערכת החיסון, שאי אפשר לעשות לה חיקוי תרופתי".

כיום, הטיפול האימונולוגי המתבסס על מודולציה של מערכת החיסון, יכול להיות יעיל עבור כ־40% מחולי המלנומה וכ־20% מחולי שאר הסרטנים. עבור השאר, לא ניתן להסתפק במניפולציות על מערכת החיסון הקיימת ויש להכין עבורם תאי חיסון קטלניים. פרופ' לוטם מסבירה, כי אלו נוצרים תוך שימוש בטכניקות של הנדסה גנטית והחדרת גן ספציפי אל תאי החיסון. "לחלבוני פני שטח הנמצאים על תאי המערכת החיסונית, יש חלק חיצוני המוביל אל סביבת הסרטן, ומאפשר לזהות אותו ולהיצמד אליו. החלק הפנימי, הזנב התוך תאי, גורם לתאי החיסון לעשות מה שהם יודעים - להרוג, כמו שמצביעים לכלב על המטרה. הבעיה היא תהליך ההצבעה על המטרה. בשביל זה צריך תהליך זיהוי ספציפי". כאן נכנס הגן לפעולה, כאשר הוא מקנה לתאי מערכת החיסון יכולת זיהוי. הטיפול בדרך זו כבר ניתן היום בניסויים קליניים, בעיקר בלימפומות ובלאוקמיות של תאי B, שלא הגיבו לכימותרפיה המקובלת, ולדברי פרופ' לוטם, העתיד שלו מבטיח.

"תיאורטית, אנחנו יכולים לייצר נוגדנים נגד כל דבר שאנחנו רוצים", מתארת פרופ' לוטם. יש שני אבות טיפוס של קולטנים מהונדסים, אחד נקרא TCR) T-cell receptor), והשני נקרא CAR Chimeric) Antigen Receptors). הטכנולוגיה הזו עדיין נבדקת כיום, מאחר שיש לה כמה חסמים. "עד כה הטיפולים האלה היו כרוכים ברעילויות בעייתיות, והנושא הזה עוד לא לגמרי פתור", אומרת פרופ' לוטם. "אבל זה כיוון שמעסיק היום הרבה מאוד חברות ביו־מד, וגם כבר מתממש בקליניקה בניסויים קליניים". אחת החברות שעושה שימוש בשיטות אלה היא קייט פארמה של פרופ' אריה בלדגרין, שפיתחה תרופה לסרטן דם מסוג DLBCL ומציגה תוצאות מצוינות בניסויים קליניים. פרופ' אשחר, שהטכנולוגיה של קייט פארמה פותחה על בסיס מחקריו, מדגיש גם הוא, כי אחת הבעיות המרכזיות שנותרו היא הטיפול ברעילות. הוא מסביר כי מנגנון ההרג מפרק את התאים ואת הגידול בלי רחמים, מה שגורם בין השאר לפסולת רבה בגוף, שהרופאים מטפלים בה באמצעות סטרואידים. יחד עם זאת, הוא בהחלט אופטימי לגבי המשך המחקר והפיתוח.

אך לא רק יכולות הריפוי מתקדמות, גם יכולות הניבוי של המחלה ואבחונה מתפתחות כל העת. "אני חושב שבעתיד הלא רחוק תהיה לנו אפשרות להגדיל את הרזולוציה של מה שאנחנו יכולים להגיד על בן אדם במצב נתון", אומר ד"ר גרנות. "לקחת דגימת דם ולהגיד לא רק מה מצב כדוריות הדם הלבנות או האדומות שלו, אלא גם האם יש נזק באיזושהי רקמה, האם מתפתח בה סרטן, דלקת או זיהום". כבר היום קיימת ביופסיה נוזלית, בדיקת דם אשר ממנה מבודדים תאי גידול ספורים, כדי לאפיין אותם מבחינה גנטית, לעקוב אחר השינויים בגידול הסרטני בזמן אמת ולראות האם הטיפול בו מוצלח או שיש להחליפו.

אחד התרחישים הסבירים הוא שבעתיד הלא רחוק יוכל אדם להיכנס אל הרופא ולשמוע מפיו כי בעוד 20 שנה הוא יחלה בסרטן הלבלב. כבר היום ניתן להגביר את המעקב אחר נשים שיש להן מוטציה בגן הגורמת לסרטן השד. יחד עם זאת, סביר כי גם אם נדע לנבא התפתחות סרטן, לא נוכל לעשות הרבה כדי למנוע אותו והפציינט יישלח הביתה, בידיעה שלא ניתן לטפל בו. אבל מה אם הרופא יוכל לחסן אותו בצורה אפקטיבית, כך שמערכת החיסון תהיה הסנדק שישמור עליו מהנטייה הגנטית שמקודדת ב־DNA שלו?

ד"ר גרנות סבור, כי המחקר ימשיך לצעוד בכיוון האימונותרפיה משתי סיבות עיקריות: "רוב האנשים, סטטיסטית, הם בריאים. הם לא חולים במחלה חיידקית או נגיפית וגם אין להם סרטן, וזה הרבה בזכות המערכת החיסונית שמתמודדת עם הדברים האלה על בסיס יומיומי. לאפשר למערכת החיסונית לעשות את מה שהיא אמורה, זו הגישה הכי טובה. להתמודד עם הסרטן בדרך טבעית. היתרון השני הוא שמדובר בטיפולים מאוד ספציפיים. אם אני עכשיו יכול ללמד את המערכת החיסונית לתקוף את תאי הסרטן של החולה הספציפי שיושב מולי, אז הם יתקפו רק את תאי הסרטן שלו ולא את תאי הלב".

בימים אלה עובד ד"ר גרנות, יחד עם ד"ר צבי פרידלנדר ממכון הריאה במרכז הרפואי הדסה עין כרם והאוניברסיטה העברית, על מחקר שמתמקד בפעילות של קבוצת תאי דם לבנים הנקראים נויטרופילים. תפקידם המרכזי הוא חיסול חיידקים, אך המחקר הראה כי אין זו אוכלוסייה הומוגנית של תאים, וכי כאשר הם פועלים בהקשר של סרטן, חלקם נלחמים בו וחלקם תורמים לשגשוגו ואף מתרבים ככל שהסרטן מתקדם. יש לכך שתי השלכות אומר ד"ר גרנות: "מבחינה דיאגנוסטית, התאים שתורמים לסרטן, לא אמורים להופיע באדם בריא, ולכן אם היינו מזהים אותם, היינו יכולים להגיד לאדם שעשה בדיקת דם, 'אולי כדאי שתלך לעשות בירור יותר מעמיק, כי יש פה משהו חריג". אך מעבר לכך, אם הנויטרופילים הם אוכלוסייה מגוונת, המשמעות היא שאפשר לחפש טיפול שיגביר את "הטובים" ויחסל את "הרעים", ובכך ליצור כלי נוסף שיפעיל את המערכת החיסונית נגד הסרטן. "אנחנו מאמינים כי שתי תת־אוכלוסיות זה לא כל הסיפור, שיש יותר".

מחקר אחר המתקיים במכון אלה, עוסק בבידוד תאים אנטי סרטניים (TILs) מגוף החולה עצמו. "בגישה הזו מעבירים פיסות גידול מוצק מהחולה, לתרבית תאים, שממנה מבודדים תאי T כנגד הגידול, שיגדלו מהר יותר מתאי T אחרים. בסופו של התהליך מקבלים תאי T מגוף החולה עצמו, שמכירים את הסרטן. כשמחזירים אותם לגוף, מגיעים לאחוזי הצלחה משמעותיים, בסביבות 30%", מספר פרופ' אשחר. כיום מטפלים בשיטה הזו במספר מקומות בעולם, ומכיוון שלא אושרה על ידי ה־FDA או ה־EMA, אלו עדיין ניסויי חמלה בפאזות I/II. לפי פרופ' אשחר, התוצאות שלהם מדהימות, ומראות בחולי לימפומה או לוקמיה מטיפוס מסוים על 85% של תגובה מלאה, אחד המדדים להצלחת ניסוי.

לפרופ' אשחר יש חלום מאתגר במיוחד שהוא מקווה להגשים. "הייתי רוצה ליצור תא אוניברסלי. שלא רק ייקחו תאי T מהחולה עצמו, אלא שיהיה תא שטוב לכל החולים באותה מחלה. אולי זה יומרני, אבל גם כשהתחלתי את הדוקטורט, אמרו לי שזה יומרני מדי". הוא הוכתר השנה כחתן פרס ישראל למדעי החיים לשנת 2015, בשל עבודתו פורצת הדרך בחקר מערכת החיסון ובהפעלתה לטיפול ולמיגור מחלות, במיוחד מחלות ממאירות. פרופ' אשחר הצליח להדגים יחד עם עמיתיו כי ניתן להכין תא אוניברסלי בעכברים, ולכן הוא מקווה כי כיוון זה יהיה אחד הבולטים בחקר הסרטן בעתיד.